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Das Jahr 2020 war geprägt von der raschen Ausbreitung des Virus SARSCoV- 2. Schnell wurde deutlich, dass die Pandemie nur durch eine Vakzine mit hoher Schutzwirkung oder ein wirksames Arzneimittel nachhaltig eingedämmt werden kann. Eine breite Palette von Arzneistoffen wurde auf ihre Tauglichkeit zur Behandlung von COVID-19 geprüft und einige zeigten vielversprechende erste Ergebnisse. Fast alle Daten aus retrospektiven Studien erwiesen sich jedoch als irreführend. Erst umfangreiche, prospektive Untersuchungen konnten die Effektivität von Remdesivir bei bestimmten Patientengruppen und den Nutzen der antiinflammatorischen Therapie mit Dexamethason in fortgeschrittenen Stadien belegen. Zahlreiche Fragen zum Einsatz dieser Arzneimittel bleiben offen, doch stellen sie eindeutig nicht die Lösung für ein Ende der Pandemie dar. Die Hoffnungen liegen nun bei den Impfstoffen.
Entwicklung im Rekordtempo
Die intensiven Bemühungen um einen wirksamen Impfstoff tragen mittlerweile Früchte; die Ergebnisse von Placebo-kontrollierten Studien liegen vor, in denen die protektive Wirkung nachgewiesen wurde. Mehrere Vakzinen sind inzwischen zugelassen und breite Impfkampagnen sind in den meisten Ländern angelaufen. Nie zuvor sind Impfstoffe in derart kurzer Zeit entwickelt worden. Parallel zum Start der Impfprogramme wurden Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit und Unbedenklichkeit der Präparate geäußert, denn Sicherheitsaspekte seien aufgrund der kurzen Zeit nicht ausreichend berücksichtigt worden. Diese Bedenken sind nicht gerechtfertigt, denn beim Umfang der klinischen Prüfung wurden keine Abstriche gemacht. 1
Für die einzigartig rasche Entwicklung der Impfstoffe gibt es mehrere Gründe: Erstens gab es bereits Kenntnisse zu Coronaviren und Vorarbeiten zu möglichen Vakzinen aus der Zeit der SARS- und MERS-Epidemien. Zweitens wurden die Phasen der klinischen Studien und die behördliche Prüfung überlappend („rolling review“) durchgeführt. Bei diesem Verfahren werden bereits vor Beendigung der zulassungsrelevanten klinischen Studien die vorhandenen Daten ausgewertet, wodurch die mögliche Zulassung eines Impfstoffs beschleunigt werden kann. Schließlich hat die Impfstoffproduktion bereits vor Erteilung der Zulassung begonnen. Die unternehmerischen Risiken, die damit verbunden sind, konnten durch staatliche Förderung reduziert werden. Die klinische Prüfung hatte dagegen das übliche Sicherheitsniveau; die Anzahl der Teilnehmer in den Placebo-kontrollierten Studien lag bei mehreren 10.000 Personen. Die Ergebnisse wurden nicht nur den Behörden übermittelt, sondern auch in qualitativ hochwertigen Veröffentlichungen publiziert. Auf der Basis dieser Daten sollen die in Europa verfügbaren Impfstoffe kurz beschrieben werden.
Impfstoffarten
Zehn Impfstoffe stehen Anfang 2021 weltweit zur allgemeinen oder eingeschränkten Verwendung zur Verfügung. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der Immunogenität, Fragen der Sicherheit und Verträglichkeit und der Herstellungsverfahren. Nach Angaben der WHO befinden sich im Januar 2021 etwa 60 Impfstoffe in der klinischen Prüfung, mehr als 170 durchlaufen präklinische Untersuchungen.2 Mehrere Impfstoffarten können unterschieden werden.3 Die Immunabwehr wird vor allem durch die Proteine des Virus aktiviert. Dabei ist besonders das S-(„spike“)-Glykoprotein als mögliches Impfantigen von Interesse, da es an den ACE2-Rezeptor andockt und damit entscheidend an der Ausbreitung beteiligt ist. Entsprechende Proteine bei anderen Viren sind das Hämagglutinin bei Influenzaviren oder das gp160 bei HIV. Der klassische Weg der Impfstoffproduktion besteht in der Herstellung von inaktivierten oder attenuierten Viren. Dies erfordert jedoch recht umfangreiche Sicherheitsprüfungen. Subunit- Impfstoffe enthalten nur das S- oder ein anderes virales Protein, ohne Trägervirus. Die Immunogenität dieser Zubereitungen ist dann relativ gering und daher ist ein Adjuvans notwendig. Laut WHO gehören die meisten der zurzeit klinisch geprüften Kandidaten der COVID- Impfstoffe in diese Kategorie. Daneben gibt es neuere Strategien, um wirksame Impfstoffe herzustellen. Vektor-basierte Impfstoffe bestehen aus der Nukleinsäure mit der genetischen Information für ein Coronaprotein, zum Beispiel das S-Protein, die an replizierende oder nicht-replizierende Trägerviruspartikel gekoppelt ist; dabei kommen oft Adenoviren zur Anwendung. Gut ein Dutzend Impfstoffe dieser Art werden klinisch geprüft. Eine weitere neue Strategie stellen die DNA- oder RNA-basierten Impfstoffe dar. Jeweils acht aus diesen beiden Gruppen werden von der WHO aktuell gelistet. Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass die DNA in den Zellkern transportiert werden muss, die RNA jedoch nur das Zytoplasma erreichen soll. Diese neue Art von Impfstoff kann relativ rasch produziert werden und daher sind zwei mRNA-Impfstoffe die ersten, die in Deutschland und Europa zugelassen wurden. In der Tabelle 1 werden insgesamt drei RNA- und zwei weitere Impfstoffe gelistet, die seit Dezember 2020 angewandt werden oder sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Prüfung befinden.
RNA-Impfstoffe
Die in den RNA-Impfstoffen verwendete messenger-RNA kodiert für das trimere S-Protein, in dem zwei Untereinheiten unterschieden werden können. Die S1-Untereinheit bindet an den ACE2-Rezeptor der Wirtszellen, wodurch das Protein destabilisiert wird. Der S1-Anteil wird abgestoßen und die S2-Untereinheit ändert ihre Konformation und es kommt zur Fusion mit der Zellmembran. In der Impfstoff-RNA werden gezielte Veränderungen vorgenommen, die das S-Protein in der Präfusionsstruktur stabilisieren. Da dies mit dem Ersatz zweier Aminosäuren durch Prolin erreicht wird, trägt es die Bezeichnung S-2P. Dieses modifizierte, virale Protein wird von den menschlichen Zellen hergestellt, wenn die RNA im Zytoplasma abgelesen wird. Damit ist eine ausgeprägte Immunantwort verbunden. Da die hydrophile Ribonukleinsäure negative Ladungen trägt und Zellmembranen nicht überwunden werden, müssen spezielle Verfahren angewandt werden, um das genetische Material in die Wirtszelle zu transportieren. Durch Verpackung in Lipidnanopartikel kann die Aufnahme der RNA über Endosomen ins Zytoplasma wesentlich erleichtert werden. Außerdem muss die mRNA stabilisiert werden, damit sie nicht durch die reichlich vorhandenen RNAsen zu rasch abgebaut wird.
Bei der Mainzer Firma BioNTech wurden mehrere Impfstoffkandidaten auf der Basis der mRNA-Technologie mit modifizierten Nukleosiden in Lipidnanopartikeln entwickelt. Durch den Austausch von Uridin gegen 1-Methylpseudouridin wird die Aktivierung des unspezifischen Immunsystems über TLRs (toll-like receptors) reduziert und die Translation wird dadurch verbessert.4 Am 5´-Ende der RNA wird ein modifiziertes Guanin-Nukleosid als Cap-Struktur angefügt, das 3´-Ende trägt einen poly-(A)-Rest, was den physiologischen Vorgängen bei der zellulären RNA-Synthese entspricht. Die mRNA in dem Prüfpräparat BNT162b1 kodiert für die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des viralen Spikeproteins. Bereits die niedrigste Dosis von 1 μg verursachte bei zweimaliger Verabreichung RBD-bindende IgG-Antikörper mit Titern, die höher waren, als die im Serum von Rekonvaleszenten. Die immunologische Reaktivität war mit einer relativ hohen Rate von unerwünschten Wirkungen assoziiert. Daher wurde eine andere RNA mit der Bezeichnung BNT162b2 für die weitere Entwicklung ausgesucht. Am 21. Dezember 2020 wurde dieser Impfstoff in der EU zugelassen.5,6
Comirnaty – der RNA-Impfstoff von BioNTech
Der erste zugelassene COVID-19-Impfstoff trägt den Handelsnamen COMIRNATY (= Tozinameran, BNT162b2). Durch die FDA erfolgte eine Notfallzulassung, von der EMA eine bedingte Zulassung, die zunächst für ein Jahr zeitlich begrenzt ist.7 Die wichtigsten Daten, aus denen die hohe Schutzwirkung nach zwei Injektionen ersichtlich ist, wurden vor einigen Wochen publiziert.8 Insgesamt nahmen 43.548 Personen an der Studie teil. Sie waren zwischen 16 und 91 Jahre alt (Median: 52 Jahre), jeder dritte war übergewichtig mit einem BMI ≥30. In der Verumgruppe erkrankten nur neun und damit deutlich weniger als in der Placebogruppe, in der 171 Teilnehmer eine symptomatische Infektion entwickelten. Deutlich ist auch der Unterschied bei den schwer Erkrankten. Neun Patienten in der Placebogruppe stand nur ein Fall in der Impfstoffgruppe gegenüber. Aus den Zahlen lässt sich eine hohe Schutzwirkung von 95% ableiten.
Ob die Impfung auch vor einer asymptomatischen Infektion schützt und ob die Impfung eine Übertragung des Erregers auf andere Personen verhindert, wurde in dieser Studie nicht untersucht. Die publizierten Daten informieren jedoch auch ausführlich über die unerwünschten Wirkungen des Impfstoffes. Die häufigsten Nebenwirkungen waren vorübergehende, leichte bis moderate Schmerzen an der Injektionsstelle, sowie Schwächegefühl und Kopfschmerzen. Da der Kausalzusammenhang bei solchen Effekten in der Regel nicht geklärt werden kann, handelt es sich um unerwünschte Ereignisse. Offenbar waren sie nicht immer Impfstoff-bedingt, wie ein Beispiel deutlich machen soll: Kopfschmerzen traten in der Placebogruppe nach der ersten Injektion bei 34 % der Teilnehmer auf (42 % in der Impfstoffgruppe). Diese Häufigkeitsangaben stammen aus der Gruppe der 16- bis 55-Jährigen nach der ersten Dosis. Alle Daten werden in der Publikation für zwei Altersgruppen getrennt aufgeführt. Die Inzidenzen waren in beiden Gruppen bei den über 55-Jährigen niedriger (18 % vs. 25 %). In beiden Altersgruppen traten Kopfschmerzen jedoch nach der zweiten Impfung häufiger auf. Bei den Älteren waren es 39 %, bei den jüngeren 52 %; in dieser Gruppe klagten einige über schwere Kopfschmerzen. Die Kopfschmerzen und anderen Nebenwirkungen sind nicht unerwartet, denn sie sind Zeichen der immunologischen Reaktion und entsprechen etwa denen von anderen Vakzinen. Der Impfstoff ist wirksam und gut verträglich, das hat auch die Bewertung der Behörde ergeben. Er ist jedoch kontraindiziert bei Personen, die zuvor schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxie) auf andere Impfstoffe, Arzneimittel oder Nahrungsmittel erlitten haben. Treten nach der ersten Impfung allergische Reaktionen auf, darf die zweite Injektion nicht verabreicht werden. Der Impfstoff muss bei minus 70º C gelagert werden. Das ungeöffnete Behältnis ist bei Kühlschranktemperatur (2º C bis 8º C) fünf Tage lang stabil und vor der Anwendung bis zu zwei Stunden bei einer Temperatur bis 30º C.7 Die anderen Vakzinen sind nicht so temperaturempfindlich (Tabelle 1).
Impfstoff mRNA-1273 von Moderna
Der Corona-Impfstoff mRNA-1273 von Moderna erhielt im Dezember von der FDA eine Notfallzulassung.9,10 Inzwischen hat auch die EMA eine bedingte Zulassung erteilt.11 Die nukleosidmodifizierte mRNA-1273 kodiert ebenfalls für das Spikeprotein S-2P des Virus, sie ist verpackt in Lipidnanopartikel. Grundlage für die Zulassung ist eine noch nicht abgeschlossene Placebokontrollierte Phase-3-Studie. Die eine Hälfte der gut 30.000 Teilnehmer erhielt zweimal eine Injektion von 100 μg mRNA-1273 in den M. deltoideus im Abstand von 28 Tagen, die anderen bekamen stattdessen intramuskuläre Placebo- Injektionen. Die Daten liegen den Zulassungsbehörden vor, wurden jedoch nicht publiziert.
In der Impfstoffgruppe gab es insgesamt elf COVID- 19-Fälle, in der Placebogruppe kam es zu 185 Erkrankungen, sodass sich eine Impfwirksamkeit von etwa 94 % ergibt. Hinsichtlich der Schutzwirkung besteht also kein Unterschied zur Vakzine von BioNTech/Pfizer. Auch die unerwünschten Wirkungen zeigen das gleiche Spektrum. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren bei mehr als 90 % der Geimpften Schmerzen an der Injektionsstelle, etwa zwei Drittel der Teilnehmer litten unter Müdigkeit, Kopfschmerzen und Muskelschmerzen. Häufig waren auch Gelenkschmerzen und Schüttelfrost. Die unerwünschten Ereignisse waren ganz überwiegend leicht bis mittelschwer und wurden nur selten als schwerwiegend eingestuft. Insgesamt scheinen sie sehr ähnlich, aber etwas häufiger zu sein, als nach dem Comirnaty-Impfstoff, der nur 30 anstatt 100 μg Wirkstoff enthält. Vorteilhaft sind die günstigeren Lagerungsbedingungen: die Vakzine ist bei Kühlschranktemperatur für einige Wochen stabil (Tabelle 1). Immunogenität und Verträglichkeit des Curevac-Impfstoffes (CVnCoV) Ein dritter, ebenfalls mRNA-basierter Impfstoff wurde von der Firma Curevac, Tübingen, entwickelt. Die chemisch nicht modifizierte RNA kodiert ebenfalls für das präfusionsstabilisierte S-Protein. Die Immunogenität der Lipidnanopartikel-Zubereitung wurde zunächst im Tierexperiment nachgewiesen, darüber hinaus stehen auch Daten von gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 60 Jahren zur Verfügung, die mit zwei Dosen des Impfstoffs im Abstand von vier Wochen behandelt wurden. In der Vorabveröffentlichung wird eine gute Immunogenität und Verträglichkeit von CVnCoV beschrieben. Im Dezember 2020 begann in Deutschland eine Phase-3-Studie (HERALD) mit mehr als 30.000 Teilnehmern, in dem die Schutzwirkung der Vakzine untersucht wird. Im Abstand von vier Wochen werden zweimal 12 μg mRNA verabreicht.12,13
ChAdOx1 – ein Vector-basierter Impfstoff von AstraZeneca
Der Impfstoff ChAdOx1 nCoV-19 (= AZD1222) wurde in Oxford entwickelt. Er wird aus einem nicht vermehrungsfähigen Schimpansen-Adenovirus hergestellt, welches das Gen für das S-Protein von SARS-CoV-2 enthält. Die Vektor-Vakzine wurde zunächst mehreren hundert Freiwilligen injiziert, um die Reaktion des Immunsystems zu untersuchen. Die Kontrollgruppe erhielt eine Meningitis-Vakzine, um die Verblindung der Teilnehmer zu gewährleisten.14 Alle erhielten die gleiche Dosis (5 x 1010 Viruspartikel), zehn Teilnehmer bekamen nach vier Wochen eine zweite Injektion. Die lokalen und systemischen Reaktionen entsprachen den Nebenwirkungen, die auch bei den mRNA-Impfstoffen auftraten. Eine prophylaktische Gabe von Paracetamol verbesserte die Verträglichkeit. Schwerwiegende Reaktionen wurden auch mit dieser Zubereitung nicht registriert. Ein Anstieg von spezifischen, gegen das Spikeprotein gerichteten T-Zellen, war bereits nach sieben Tagen nachweisbar und hielt bis zum Tag 56 an. Dieser Effekt wurde durch die zweite Injektion nicht verstärkt. Die Bildung von IgGAntikörpern nahm bis zum Tag 28 zu, ein Booster-Effekt war bei den Antikörpern nach der zweiten Injektion erkennbar. Dieser Impfstoff wurde als erster in einer Phase-3-Studie hinsichtlich der Schutzwirkung untersucht. Eine Zwischenauswertung beruht auf der Analyse von 131 COVID-19 Fällen. Im Abstand von vier Wochen wurden insgesamt mehr als 11.000 Teilnehmern zwei Injektionen verabreicht, um die Schutzwirkung zu untersuchen; die Kontrollgruppe erhielt wiederum einen Meningokokken-Impfstoff. Bei 2.741 Probanden, die bei der ersten Impfung versehentlich nur die Hälfte der vorgesehenen Dosis erhalten hatten, lag die Schutzwirkung bei 90 % im Vergleich zu 62 % bei 8.895 Teilnehmern, die eine volle Dosis von 5 x 1010 Viruspartikeln erhielten. Über den Grund für diesen Unterschied wird spekuliert. Möglicherweise gibt es bei einer vollen ersten Dosis eine ausgeprägte Immunreaktion auch gegen Bestandteile des Adenovirus, wodurch die immunologische Reaktion gegen das Coronavirusprotein abgeschwächt wurde. Der Hersteller erwägt nun eine neue Studie, um das überraschend gute Resultat in der Halbdosisgruppe zu überprüfen, da die Anzahl der Teilnehmer limitiert war.15,16
Vektor-Impfstoff von Janssen (JNJ-78436735)
Seit Dezember gibt es auch für die Adenovirus-Vakzine von Janssen (JNJ- 78436735) ein Rolling-Review-Verfahren bei der EMA. Der Impfstoff wird in zwei Phase-3-Studien (ENSEMBLE) an etwa 45.000 Probanden als Einmaldosis und parallel an 30.000 weiteren Probanden als zweimalige Impfung untersucht. Sollten die Daten bei der Zwischenauswertung die Wirksamkeit und Sicherheit belegen, soll bereits im Februar 2021 die Zulassung in Europa beantragt werden. Bisher sind nur die Ergebnisse aus einem Experiment mit Rhesusaffen verfügbar. Sieben verschiedene Vektoren wurden hergestellt, die das virale Genom für das S-Protein enthalten. Am wirksamsten war ein Impfstoff, der für das Protein in der Präfusionskonformation kodierte.17 Auf der Basis dieses Resultats wird die Schutzwirkung der Vakzine nach einmaliger und zweimaliger Verabreichung im Abstand von acht Wochen geprüft. 18
ZUSAMMENFASSUNG:
Innerhalb eines Jahres konnten mehrere Impfstoffe gegen COVID-19 entwickelt werden. In westlichen Ländern wurden zunächst RNA-Vakzinen zugelassen, einige Vektor-Vakzinen sind ebenfalls bereits verfügbar oder weit fortgeschritten in der klinischen Prüfung. Da bereits Erfahrungen aus den beiden früheren Coronavirus- Epidemien vorlagen, konnten die Impfstoffe in sehr kurzer Zeit entwickelt werden. Die rasche Prüfung durch die Behörden und der frühe Produktionsbeginn haben ebenfalls dazu beigetragen. Alle bisher vorliegenden Daten zeigen eine hohe Schutzwirkung der ersten Impfstoffe. Unerwünschte Wirkungen sind überwiegend leicht bis mittelschwer und rasch reversibel. Personen, die zuvor eine schwerwiegende allergische Reaktion auf Impfstoffe, Arzneimittel oder Lebensmittel gehabt haben, dürfen nicht geimpft werden. Zwar sind noch einige Fragen offen, wie z.B. die Wirksamkeit bei Virusmutanten, bei ausreichender Verbreitung der Impfung könnte jedoch ein Ende der Pandemie erreicht werden.
